Karel III de Grote (Nancy, 18 februari 1543 - aldaar, 14 mei 1608) was de enige zoon van hertog Frans I van Lotharingen en Christina van Denemarken (1521-1590).
Hij volgde zijn vader op als hertog van Opper-Lotharingen toen hij 2 jaar was; zijn moeder was regentes tijdens zijn minderjarigheid tot 1559.
In dat jaar trouwde hij met Claudia van Valois, dochter van koning Hendrik II van Frankrijk. Uit dit huwelijk stamden de volgende kinderen:
- Hendrik II (1563-1624), hertog van Lotharingen
- Christine (1565-1637), in 1589 gehuwd met Ferdinando I de' Medici, groothertog van Toscane (1549-1609)
- Karel van Lotharingen (1567-1607), kardinaal van Lotharingen, bisschop van Metz (1578-1607) en nadien van Straatsburg (1604-07)
- Antoinette (1568-1610), in 1599 gehuwd met Johan Willem (1562-1609), hertog van Gulik en van Berg
- Anna (1569-1576)
- Frans van Vaudémont (1572-1632), hertog van Vaudémont en later hertog van Lotharingen
- Catharina (1573-1648), abdis van Remiremont
- Elizabeth (1574-1636), in 1599 gehuwd met Maximiliaan I (1573-1651), keurvorst van Beieren
- Claude (1574-1576).